ロモソズマブは効果は?

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平成31年2月26日に薬価収載されたロモソズマブ(romosozumab)は果たして効果があるのかないのか、そしてどの様に使われるべきなのかに関して、最近少し骨粗鬆症治療で疑問に思ったので少し調べてみました。

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Osteoporosis drug treatment: duration and management after discontinuation*1から作成

一般的な骨粗鬆症の治療のフローは上の様になりますが、最近デノスマブノ中止例における骨折が問題になっており、高齢者でデノスマブの継続が途切れる可能性がある患者で治療戦略でロモソズマブをどの様に使うかが重要だと思う様になりました。そこで、今更感はありますが、ロモソズマブに関して少し、調べてみることにしました。

ロモソズマブは、スクレロスチン(sclerostin)を阻害するヒト化抗スクレロスチンモノクローナル抗体であり今まで日本で発売されてきた骨粗鬆症治療薬のどれとも違う作用機序を持っています。 骨細胞で産生される glycoproteinであるスクレロスチンは、骨芽細胞による骨形成を抑制するとともに、破骨細胞による骨吸収を促進します。ロモソズマブは、このスクレロスチンに結合して阻害することで、骨形成を促進とともに骨吸収を抑制を行います。これにより、海綿骨と皮質骨の骨量が増加し、骨構造および強度が向上することで、骨折リスクが低下すると推測されています。

どの論文を取り上げるかなと思い調べてみましたが、ロモソズマブに関して様々な臨床試験が行われましたが、その報告の中で特に有名なものとしては下記のFRAME(Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis) Studyをあげることができると思います。今回はこの論文を取り上げたいと思います。

Piet Geusens, Mary Oates, Akimitsu Miyauchi, et al. The Effect of 1 Year of Romosozumab on the Incidence of Clinical Vertebral Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Results From the FRAME Study. JBMR Plus. 2019 Oct; 3(10): e10211. Published online 2019 Aug 2. doi: 10.1002/jbm4.10211

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FRAME studyは、国際共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験です。脊椎、股関節、大腿骨頚部の骨密度から骨粗鬆症と診断され、重度の椎体骨折は認められなかった55~85歳の閉経後女性7,180名が登録され、患者は月1回のロモソズマブ投与(n=3,589)またはプラセボ投与(n=3,591)を12ヵ月間受けました。

FRAMEでは椎体骨折を示唆する腰痛を報告した女性における12ヵ月間の臨床的椎体骨折発症率に対するロモソズマブとプラセボの効果をみています。FRAMEの初期結果では、ロモソズマブはプラセボに比べて12ヵ月後の新たな椎体骨折のリスクが低いことが示されていました。椎体骨折のリスクに対するロモソズマブの効果は急速で、治療開始後6ヵ月目に発生した椎体骨折はわずか2例(全骨折はロモソズマブ群では16例)でした。

その結果、ロモソズマブ投与群ではプラセボ投与群17例(3591例中0.5%)に対し、3例(3589例中0.1%未満)で椎体骨折が認められ、12ヵ月間の臨床的椎体骨折リスクはプラセボ群と比較してロモゾズマブ群で83%減少していました(HR 0.17;95%CI、0.05~0.58;p = 0.001)。ロモソズマブ治療を受けた3人の女性において、臨床的椎体骨折は試験開始から2ヵ月以内に発生し、1年間を通してそれ以上の臨床的椎体骨折は発生しなかった。12カ月間のロモソズマブ治療は,プラセボと比較して臨床的椎体骨折リスクの迅速かつ大幅な減少と関連していました。

なお参加者は全員、試験期間中、カルシウム(500~1000mg)とビタミンD3またはD2(600~800IU)の補給を受けました。

ロモソズマブに関しては日本が世界先行発売だった為、長期成績はなんともわかりませんが、この論文では、椎体骨折に焦点を当てていますが、今回読んだ他の論文では椎体、大腿骨の骨密度の増加に関しての論文もあり、SERMs→BP製剤→ロモソズマブやSERMs→BP製剤→テリパラチド→ロモソズマブと言った使い方は臨床上あり得るのかなと思っています。少々、薬価が高いので患者さんに納得していただくにはしっかりとした説明が必要だとは思いますが。今回読んだけど紹介できなかった論文*2等に関してもまた後日紹介したいと思います。

*1 Meier C, Uebelhart B, Aubry-Rozier B, Birkhauser M, Bischoff-Ferrari HA, et al.: Osteoporosis drug treatment: duration and management after discontinuation. A position statement from the SVGO/ASCO. Swiss Med Wkly 2017; 147: w14484.

Osteoporosis drug treatment: duration and management after discontinuation. A position statement from the SVGO/ASCO
On the basis of available data on the efficacy and safety of antiresorptive drugs, the authors propose an approach to aid decisions about the management of pati...

2* Akimitsu Miyauchi, Rajani V. Dinavahi, Daria B. Crittenden,et al.: Increased bone mineral density for 1 year of romosozumab, vs placebo, followed by 2 years of denosumab in the Japanese subgroup of the pivotal FRAME trial and extension. Arch Osteoporos. 2019; 14(1): 59. Published online 2019 Jun 5. doi: 10.1007/s11657-019-0608-z

Increased bone mineral density for 1 year of romosozumab, vs placebo, followed by 2 years of denosumab in the Japanese subgroup of the pivotal FRAME trial and extension
Romosozumab, which binds sclerostin, rebuilds the skeletal foundation before transitioning to antiresorptive treatment. This subgroup analysis of an internation...

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